Estudo ajuda a entender o metabolismo do óxido nítrico

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André Julião | Agência FAPESP – Desde que três pesquisadores norte-americanos descobriram, de forma independente, o papel do óxido nítrico (NO) no processo de contração dos vasos sanguíneos, novos tratamentos foram desenvolvidos para controle da pressão arterial, disfunção erétil e outros problemas de saúde relacionados ao sistema vascular.

A pesquisa, realizada entre os anos 1970 e 1980, rendeu o Prêmio Nobel em Fisiologia ou Medicina de 1998 para Robert F. Furchgott, Louis J. Ignarro e Ferid Murad, e abriu caminho para todo um campo de pesquisas: a bioquímica redox. Estudos seguintes comprovaram a importância do óxido nítrico, que é um radical livre, na defesa contra tumores e bactérias, em processos inflamatórios e na cicatrização de tecidos. Compreendeu-se, então, que radicais livres não são necessariamente tóxicos às células, mas sinalizadores moleculares essenciais para a homeostase celular e uma ameaça apenas quando em altas concentrações.

Algumas pesquisas atuais buscam entender como ocorre a formação dos produtos resultantes do metabolismo do óxido nítrico naturalmente produzido pelo organismo. No caso de um projeto conduzido com apoio da FAPESP no Instituto de Química da Universidade de São Paulo (IQ-USP), o objetivo é encontrar compostos capazes de aumentar ou diminuir os efeitos do NO nas células, abrindo caminho para o desenvolvimento de fármacos.

Em artigo publicado na revista Chemical Communications, o grupo do IQ-USP e colaboradores da Universidade da Califórnia, em Santa Bárbara (UCSB), nos Estados Unidos, mostraram um mecanismo até então desconhecido para a formação de um dos produtos do óxido nítrico: os nitrosotióis. O estudo concluiu que esse fenômeno ocorre durante a formação de outro subproduto do NO, os dinitrosilos complexos de ferro (DNICs, na sigla em inglês).

Até então, sempre que nitrosotióis e DNICs apareciam juntos em experimentos com células, achava-se que os DNICs doavam óxido nítrico para os tióis, transformando-os em nitrosotióis.

O grupo mostrou que, na verdade, o mecanismo de formação dos DNICs dá origem a radicais tiila. Por ser também um radical livre, este reage com o óxido nítrico e gera nitrosotióis.

“Os DNICS têm sido testados para diversas funções porque promovem ações similares ao óxido nítrico. A questão é que, por enquanto, os estudos estão testando DNICs por meio de tentativa e erro, pois ainda não há informações suficientes para selecionar os compostos mais apropriados para cada ação biológica desejada. O que estamos fazendo é estudar as características de diferentes DNICs para identificar os mais reativos. Desse modo, poderemos modelar uma molécula específica para o desenvolvimento de um fármaco para vasodilatação ou cicatrização, por exemplo”, disse Daniela Ramos Truzzi, professora do IQ-USP e primeira autora do artigo

O trabalho foi realizado como parte de sua pesquisa de pós-doutorado no IQ-USP, com período na UCSB, ambos com auxílio FAPESP.

A pesquisa ocorreu no âmbito do Centro de Pesquisa em Processos Redox em Biomedicina (Redoxoma), coordenado por Ohara Augusto, professora do IQ-USP e outra autora do estudo, junto com Peter C. Ford, da UCSB.

DNICs

Dentro das células, a formação de diferentes complexos derivados do óxido nítrico é abundante. Os que ocorrem em maior quantidade são os DNICs, que desempenham papéis fisiológicos importantes, como na S-nitrosação de proteínas. Essa modificação, que consiste na adição de um grupo nitroso a um tiol, afeta a atividade de proteínas de diferentes classes funcionais e influencia vários processos fisiológicos.

Por conta dessa intensa atividade dentro das células, seria difícil para os pesquisadores determinarem exatamente quais compostos derivariam de que reações. Por isso, eles optaram por realizar os testes em uma condição mais próxima possível à fisiológica, mas sabendo de antemão quais os elementos presentes.

Para isso, eles observaram, por meio da técnica de ressonância paramagnética eletrônica (EPR, na sigla em inglês), a reação do Ferro II com o óxido nítrico e os chamados tióis de baixo peso molecular, que são a cisteína e a glutationa. Todos são abundantes no interior das células.

“Depois de apenas um segundo, o composto final já havia se formado, ou seja, os DNICs. Eles se formam muito rapidamente. Começamos então a estudar como essas moléculas se unem e conseguimos determinar os mecanismos de formação e, para nossa surpresa, além do DNIC, é gerada outra molécula como coproduto: o radical tiila”, explicou Truzzi.

Radicais costumam reagir uns com os outros. Por isso, o radical tiila naturalmente reage com o óxido nítrico. Essa reação leva à formação de outros metabólitos do gás, os nitrosotióis.

“Os nitrosotióis podem estar envolvidos na sinalização celular. Além disso, o aumento dessas moléculas tem sido correlacionado ao desenvolvimento de doenças neurodegenerativas e câncer”, disse.

Para confirmar a descoberta, novos estudos serão realizados com outros tióis, a fim de observar se o efeito se repete.

“O Redoxoma tem foco em algumas doenças, como as metabólicas e as cardiovasculares. Mas é preciso entender detalhes mecanísticos para poder, de fato, interferir nos processos. É nesse sentido que esse trabalho se enquadra”, disse Augusto.

O artigo Thiyl radicals are co-products of dinitrosyl iron complexes (DNICs) formation (doi: 10.1039/C9CC04454J), de Daniela R. Truzzi, Ohara Augusto e Peter C. Ford, pode ser lido em: https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2019/cc/c9cc04454j.  

Este texto foi originalmente publicado por Agência FAPESP de acordo com a licença Creative Commons CC-BY-NC-ND. Leia o original aqui.